“中国科学家破译“乐趣神经递质”结构：为抑郁症和精神分裂症治疗带来新的希望”

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根据中国科学院上海药物研究所网站3月25日的信息，中国科学家在《自然》杂志上发表了最新的研究成果，明确了抑郁症靶向5 -羟色胺受体的结构基础。 以下全文:

5 -羟色胺是重要的神经递质，在大脑中工作，赋予人们感受乐趣和幸福的能力。 因为这也被称为“快乐神经递质”。 5 -羟色胺系统涉及人体广泛的生理功能，如大脑的记忆、认识、情感、学习、中毒性的调节等。 这个系统的失调可能会引起抑郁症、精神分裂症、躁郁症、躁郁症、偏头痛等各种精神疾病。 5 -羟色胺的生理功能由十几种5 -羟色胺受体介导，确定它们的分子结构和功能机制，为抑郁症、精神分裂症等精神疾病的治疗带来新的希望。

北京时间2021年3月25日凌晨，中国科学院上海药物研究所徐华强和蒋轶团队联合浙江大学张岩团队和国内外多个研究小组，在《自然》杂志上发表了最新的研究成果，在国际上首次报道了3种5羟色胺受体的近原子分辨率结构，并指出，

以前，科学家们不太了解5 -羟色胺受体的微观结构，所以开发新的靶向药物非常困难。 为了开发更有效、毒副作用更低的治疗药物，研究者首次利用单粒子冷冻电镜技术分析了抑郁症、精神分裂症治疗靶5-ht1a受体的结构、偏头痛治疗靶5-ht1d受体的结构和多种精神疾病潜在选择性治疗靶5-ht1e受体的结构。 这些结构为以5 -羟色胺受体为靶点的药物开发提供了重要的基础。

图1.3种5 -羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构

5 -羟色胺受体是细胞膜上的蛋白质，除了内源性配体和药物分子可以调节它们的功能外，脂质也对维持受体的正常功能起着重要的调节作用。 但是，由于技术困难，科学家对脂质调控膜蛋白的机制还不清楚。 本研究突破了许多技术难题，国际上首次报道了5-ht1a受体接受磷脂和胆固醇的分子调节机制。

研究人员发现磷脂分子pi4p可以结合在5-ht1a受体和g蛋白的相互作用界面上。 许多胆固醇分子结合在受体的跨膜区，直接参与受体的活化，同时胆固醇分子还参与调节药物阿立哌唑和受体的结合。 阿立哌唑是临床治疗精神分裂症的一线药物，用于抑郁症、躁郁症、自闭症等重要精神疾病的治疗。 明确磷脂和胆固醇调控5 -羟色胺受体的机制，将为深入了解5 -羟色胺的系统，开发新的安全有效的精神病治疗药物提供重要的基础。

本课题由上海药物所徐华强/蒋轶研究小组题名，与浙江大学张岩教授小组合作攻克难关。 以及上海药物所蒋华良院士和程曦副研究员，丹麦哥本哈根大学david e. gloriam教授，美国温阿洛研究所 karst 上海药物所和上海科技大学合作博士生黄思婕、浙江大学基础医学院博士生张会冰和博士后毛春友。 该项目得到了上海市市级科技重大专项、科技部要点研发计划、中科院先导项目、国家自然基金委员会、重大专项等项目的资金支持。

复制链接: dx.doi/10.1038/s 41586-021-03376-8